重视卵巢储备功能减退，干细胞疗法提高大龄女性生育力
发布时间：2022-08-24 16:46:28 点击：
卵巢储备功能反映了卵子的数量和质量，决定了女性的生育潜能。随着卵巢储备功能不断下降，受孕几率不断减小，流产率不断升高，这也成为患者接受辅助生殖治疗的主要原因之一。
一般女性一生只有400~500个卵泡能够发育成熟并排卵，每次月经周期都会损耗1个优势卵泡，随着女性年龄的增长，卵巢内卵泡数量越来越少，直到绝经后卵巢萎缩。
卵巢储备功能减退（DOR）是指女性卵巢内剩余的卵母细胞数量较少或质量较低而导致生殖能力衰减或不孕的一种病理症状，严重者可出现原发性卵巢功能不全（POI），出现闭经、低雌激素血症和血清促性腺激素水平升高等症状。
目前由于外界不良环境的不断刺激、基因突变或染色体变异的不断增加、卵巢手术、放疗及化疗、心理因素等的影响，卵巢储备功能减退有逐渐增多的趋势。
如何评判卵巢储备功能和如何调理，已成为大龄女性关注的话题。
根据2022年发表在《殖医学杂志》，由“卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组”制定的专家共识，推荐使用抗缪勒试管激素（AMH）、基础卵泡刺激素（FSH）、窦卵泡计数（AFC）并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估。
一、年龄：年龄是决定卵巢储备功能的最重要因素。年龄增大，卵泡的数量和质量明显下降。30岁起生育能力开始下降，35岁后不孕患病率明显上升，有研究显示约99%妇女在45岁时不能受孕。但在估测年轻妇女的生殖潜能时，如单独采用年龄，其准确性差。
35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的，需要进行卵巢储备功能评估检测。
二、基础E2、FSH水平：月经周期第3天的基础 E2、FSH水平能够较好地评价卵巢储备功能。基础E2值> 50~80 pg/ml时提示卵巢储备功能下降。
有学者研究，当基础E2 > 293.6 pmol/l（1pg/ml=3.67pmol/l）时，在促排卵的过程中，会因卵巢反应低使周期取消率上升及妊娠率下降。
一般将基础FSH水平>8~12 U/L作为卵巢储备功能下降的指标。有研究表明FSH≥15 U/L行IVF的妇女，回收到的卵母细胞很少，周期取消率高于低FSH水平者。
三、抗苗勒管激素（AMH）：AMH是转化生长因子β超家族的成员之一，由Profess Alfred Jost于1947年首先发现，在卵巢中卵泡的颗粒细胞中表达，起到招募原始卵泡的作用。
在窦前和小窦卵泡（<4mm）的表达最强，随着卵泡增大逐渐消失，当卵泡大于8mm时，表达基本消失，可用于25岁以上女性卵巢储备功能的评价。
与基础E2、FSH相比，AMH可更早更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降，在不同的周期保持稳定，因此可在周期任何时间抽血检查。
AMH的正常值界于2~6.8ng/ml。
AMH<1.1ng/ml 提示卵巢储备功能减退。
对于AMH<0.5ng/ml时，存在严重卵巢储备功能低下的可能性高达88%。
AMH<0.086ng/ml作为预测绝经的界值
AMH<0.023ng/ml作为卵巢早衰的界值。
四、窦卵泡计数（AFC）及卵巢体积：窦卵泡的数量反映卵巢储备和IVF周期卵巢的反应性。如果双侧AFC在3~6个之间则预示IVF周期卵巢低反应及较低的获卵率，其预测价值与AMH相当，是评估卵巢储备功能和反应性的最佳指标，可作为卵巢储备和反应性评价的首选指标。
基础状态下，卵巢体积小与卵巢储备的始基卵泡减少、生长卵泡数目少有关。卵巢体积≤3ml提示在 IVF周期中卵泡发育数、获卵数较少，周期取消率增加。但单独测定卵巢体积不能作为卵巢储备的预测指标。
DOR的治疗现状
目前DOR临床治疗方法包括人工辅助生殖技术、激素替代疗法、卵巢移植等，但效果往往不尽如意，不能从根本上改善患者的卵巢功能和生殖能力，临床需探讨有效的治疗新方案以提高患者的生殖能力。首次报道在POI肿瘤女性中进行骨髓移植后自然怀孕，越来越多的证据支持基于干细胞疗法在卵巢中的再生作用。
干细胞疗法3大可能机制
1.分化为组织特异细胞：可分化为颗粒细胞等，维护卵泡发育成熟微环境的完整性，改善卵巢功能，促进卵巢储备卵泡的发育；
2.旁分泌机制：产生大量的可溶性细胞因子、趋化因子、生长因子和营养因子等物质；同时为干细胞分化或新生组织提供必要支持；
3.抗氧化作用：通过抗氧化应激机制降低卵巢内间质细胞、颗粒细胞的凋亡，改善卵母细胞质量及其胚胎发育潜能。
干细胞疗法临床研究
案例1：对16例均无成熟卵泡或未孕的DOR患者进行干细胞移植，将5×10６个脐带间充质干细胞在阴道超声引导下单侧卵巢局部注入，可有效激活患者卵泡生长至排卵前阶段，显示出卵泡状结构活跃的迹象，并发育为成熟的卵母细胞（12mm或更大），有助于卵巢功能的长期恢复（包括卵巢血流量、Ｅ２水平和卵泡发育）。其中2例女性在干细胞移植后一年内自然受孕。胎儿与母亲遗传相关，与干细胞不相关。
案例2：研究人员从已经接受治疗的患者髂嵴处提取了间充质干细胞，并且通过微创腹腔镜的手段将细胞植入患者自身一侧的卵巢中，同时保证另外一侧卵巢不受影响。
之后，研究人员对患者的血常规、卵巢成像以及更年期症状进行定期调查。
结果显示：接受治疗的一侧卵巢相比对照侧卵巢体积有明显增大，而且患者接受干细胞治疗后也没有出现明显的副作用。
更为惊奇的是，其中有5名已经完成治疗的参与者血清雌激素水平在注射干细胞后3个月就开始增加，效应至少维持了一年！而且她们的更年期症状完全被消除了。另外，也有7名参与者的月经周期也恢复了正常。
综上所述，干细胞对卵巢功能的修复效果已凸显，临床研究的成功案例给DOR患者的生育带来希望！